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產後憂鬱是指產婦在分娩後產生的憂鬱症狀，包括情緒低落、易怒易悲、自我價值感降低、失眠倦怠等，嚴重者甚至可能自殘或忽視傷害孩子。典型的產後憂鬱通常在產後6週發生，可持續整個產褥期，有的甚至會持續至幼兒上學。調查顯示，每5個產婦就會出現1個憂鬱症，而一半的患者家屬則對憂鬱症患者缺乏關心，有的甚至認為她們是在矯情。

發炎在憂鬱症中的作用正逐漸被人們所認知。一系列研究表明，發炎細胞因子，如IL-6等在憂鬱症的生理病理學途徑中發揮重要作用。儘管週邊細胞因子通常不易通過血腦屏障，但它們可以透過體液和神經元途徑向大腦發出信號。在懷孕期間，女性的身體需要在抵抗病原體和建立胎兒的耐受間保持平衡，這需要免疫系統適應性的改變，而具體機制尚未完全清晰。近年來，更多的研究重點從憂鬱症的發生原因轉移到對憂鬱症的預測，而生物標記在其中發揮了核心作用。

烏普薩拉大學的研究人員透過巢式病例對照研究探討妊娠後期血液中的發炎蛋白標記物是否能預測產後憂鬱。研究者採用Olink PEA技術對293名懷孕女性血液樣本中的92種發炎蛋白進行了檢測，並計算了發炎總結變數。採用邏輯迴歸、LASSO和彈性網絡分析，發現產後憂鬱的女性在懷孕後期有40項發炎蛋白指標下降。經Bonferroni校正後，STAM-BP, Axin-1, ADA, ST1A1 和IL-10仍具有統計意義。結果表明，總結發炎變數是預測產後憂鬱的有第二佳變量，僅次於個人憂鬱史。使用公開資料可發現STAM-BP和ST1A1的蛋白質量與各自基因位點的甲基化狀態有關。這種探索性的研究首次揭示了產後憂鬱症患者孕晚期發炎標記物水平的差異。

這項巢式病例對照研究納入了來自瑞典BASIC (Biology Affection Stress Imaging & Cognitionx)的293名孕婦。所有參與者在懷孕17週，懷孕32週和產後6週均填寫了包含愛丁堡產後憂鬱量表 (EPDS)的問卷，該問卷在瑞典的敏感度為72%，特異性為88%。為了評估病例組和對照組，受試者在懷孕38週及產後8週被邀請到實驗室進行簡明國際精神障礙訪談檢查(MINI)，並採集靜脈血。只有問卷結果為EPDS≥ 14或EPDS < 8的參與者才可能被納入病例組或對照組。而在兩個敏感性分析中，只有(1)在懷孕期間無顯著憂鬱症狀和(2)未報告任何憂鬱症病史的孕婦被納入分析。

Olink PEA技術被用於血液樣本中92種發炎蛋白的檢測。在排除了低於LOD濃度等的樣本後，74種蛋白質被用於統計分析。為了捕捉到免疫系統活化的整體水平，研究者將所有可用的發炎標記物結合併構建了“炎症總變量” 。在該變數中，74種蛋白的標準表現將被轉化為Z-score，其中單一發炎因子的基本值在+3與-3之間，平均值則表示該個體整體發炎程度的相對高低。

研究者採用聚類分析對74種發炎蛋白進行分組和評估，並對可能的混雜因素 (如分娩時的年齡、BMI、教育程度、嬰兒性別、既往憂鬱症史、抗憂鬱藥物使用史，發炎和自體免疫疾病史，採血時是否空腹等)，結果變數和發炎總結變數進行了不同方法的雙變量分析。最後採用公開的表觀遺傳資料進行了CpG位點分析，以確認產前CpG位點的甲基化與產後憂鬱的關係。研究結果

74種發炎蛋白被分成了4 clusters，使用Mann Whitney U test發現，40種發炎標記在對照組中具有更高水平，而調整後的Logistic regression表明仍有8種發炎標記物(STAM-BP、 Axin1、ADA、ST1A1、SIRT2、CASP8、IL-10和MCP2)水準較高。使用Mann Whitney U test並控制多重測試後，5種發炎標記物水平(STAM-BP、Axin-1、ADA、ST1A1和IL-10)有顯著差異，其中Bonferroni校正顯示對照組的STAM-BP ，Axin-1和ADA有較高水準；而LASSO logistic regression顯示對照組的STAM-BP水準較高。

STAM-BP (訊號傳導接頭分子結合蛋白，別名AMSH)被認為在泛素化蛋白的分類和運輸中起作用，其突變被發現與髓母細胞瘤，三陰性乳癌等疾病有關。STAM-BP的損傷也被發現與神經退化性變化有關，在大腦穩態中扮演重要角色。然而STAM-BP在情緒障礙中的作用和作為生物標記的潛力仍有待探索。

多變量分析表明，妊娠後期血液中STAM-BP的濃度水平每增加1個單位，產後憂鬱的幾率將下降39%。LASSO/LARS multivariable logistic regression將發炎總和變數列為預測產後憂鬱症狀的第二最佳變數 (僅次於早期憂鬱症狀)。

在排除了懷孕期間有憂鬱傾向女性後的敏感度分析中，發炎總結變數的預測排名從第二位下跌至第七位。這可能是資料集效能的問題，但可能作為支持產後憂鬱和孕期憂鬱發炎關係不同的病理生理學理論。基於此研究框架並與其他標記結合，並針對新發產後憂鬱症進行大樣本研究將有望獲得更多結果。

表觀遺傳分析表明，兩個CpG位點 (cg23102386; cg15812873)在產後憂鬱症者血液中具有顯著的去甲基化，其與STAMP-BP和ST1A1有關。

對較大的樣本量進行多重發炎標記研究，並嘗試透過敏感性分析區分孕期存在的憂鬱症和產後發展的憂鬱症，研究首次引入了「總發炎變數」的概念，以嘗試綜合描述免疫系統的活化程度：在對照組中顯著升高的40種發炎標記中，多種蛋白質在早期研究中被認為與憂鬱症有關；值得注意的是STAMP-BP、Axin1、ADA、ST1A1、SIRT2和CASP8在分類中位於同一cluster，表明其存在一定程度的協變性；將STAM-BP或總炎症變量與可能在未來發現的其它生物標誌物結合，將有望在妊娠後期預測產後抑鬱，並通過在生產前進一步活化免疫反應預防產後憂鬱症發生。

參考文獻

Inflammatory markers in late pregnancy in association withpostpartum depression—A nested case-control study. Psychoneuroendocrinology 79 (2017) 146–159.

資料來自 Olink 微信官方帳號，作者 Lacey Zhang

https://mp.weixin.qq.com/s/qheKjBb-Qlq0ePLM4yAJwQ

肺癌是全球癌症死亡的首要原因。肺癌患者的5年存活率為20%，但早期(1-2期)的存活率為60%，晚期(4期)僅為6%。儘管標靶和免疫聯合治療的進展改善了患者的短期生存，但大多數肺癌患者被診斷為晚期疾病，治癒性治療幾乎不可能。提高早期發現是延長存活率最有希望的策略。

前瞻性研究團隊包括歐洲癌症和營養前瞻性調查團隊(EPIC)、瑞典北部健康和疾病研究團隊(NSHDS)、挪威健康研究團隊(HUNT)、美國癌症協會癌症預防研究團隊(CPS-II)、墨爾本合作團隊(MCCS)以及新加坡華人健康研究團隊(SCHS)。研究團隊中的血漿或血清樣本依照標準方案被採集處理，並儲存於- 80℃或液態氮中。以1∶1的比例選擇對照組和病例組，最終納入了731例肺癌病例和731例匹配對照。對照組與病例組按照年齡、抽血日期、性別、團隊和吸煙資訊進行了匹配。

使用Olink 蛋白質體學平台測量了14個Target 96 panel 中多達1,162種蛋白質的相對濃度。從歐洲EPIC團隊和瑞典NSHDS團隊中選擇了252對病例對照，對所有panel進行了初步測量。隨後，再從另外4個團隊中選擇的479對病例對照中，重新測定了一個蛋白質panel子集(總共392 ~ 484種蛋白質)，選擇這些蛋白質是為了最大限度地覆蓋風險關聯最強的蛋白質。研究關鍵結論循環蛋白分析結合多重檢驗，在1162種蛋白質中發現了67種與肺癌風險相關的蛋白質。採用重採樣演算法來模擬多次重複的分割樣本發現和複製過程，確定了36種與即將診斷為肺癌的風險具有可複製關聯的蛋白質，其中35種與風險呈正相關。在36個標記物中有6個在診斷前的樣本中已經被報告與肺癌相關，包括幾個知名的腫瘤標記物，如CEACAM5/CEA和CA-125/MUC-1624，以及IL6、CDCP1、CXCL9和CXCL13。

研究者進一步描述了鑑定蛋白質的流行病學特性及其與已知危險因子(如吸菸)的關聯。儘管有幾種蛋白質與吸煙史呈橫斷面相關，但該研究發現，根據吸煙狀態分層時，36種標誌物中大多數的風險關聯存在異質性的證據有限，並且針對吸煙特徵進行額外校正的影響很小。然而，當在接近診斷的血液中測量時，確實發現36種標記物中的許多具有更強的風險關聯。表示其是預測即將發生疾病的標記物，而不是疾病病因的標記。此工作分析支持了鑑定蛋白標記在肺癌早期檢測中的潛在作用，78%的診斷時已知分期的病例在抽血時為2期或更早，68%為1期或更早，這提示這些標誌物有潛力檢測出許多處於可治癒階段的肺癌。此外，將蛋白標記單獨添加到已建立的基於吸煙的PLCOm2012風險預測模型時，風險鑑別能力有所改善。這些結果令人鼓舞，因為INTEGRAL計畫的總體目標是在LDCT篩檢之前使用這些標記物來改善短期肺癌風險評估。

在評估這36個蛋白的作用機制時，研究者發現它們具有廣泛的分子功能，包括多種生長因子(HGF、MK、IGFBP-1、IGFBP-2、TGFalpha和VEGFA)，腫瘤壞死因子受體(TNFRSF6B和TNFRSF13B)，趨化因子和細胞激素(CXL17、GDF-15、OSM和SCF)。SCF是發現的唯一與肺癌負相關的蛋白質，其參與細胞存活、增殖和造血的調節。在該研究中，與肺癌相關性最強的標記CEACAM5與腺癌的相關性高於與鱗狀細胞癌的相關性。CEACAM5是一種參與細胞黏附、細胞內訊號傳導和腫瘤進展的表面糖蛋白。CEACAM5常規用於監測大腸直腸癌患者的復發，並且最近被強調為非小細胞肺癌抗體-藥物偶聯療法的一個有前景的標靶。

當將鑑定出的標記物映射到癌症特徵時，研究者發現最常涉及的標誌是「活化侵襲和轉移」(19個標記)，這些標記與在轉移過程中調節細胞外基質的已知蛋白相關，如MMP12和U-PAR。第二種最常見的標誌是「增殖訊號」，它與17種標記相關，包括生長因子，如HGF，TGF-alpha和IGFBP-2。增殖訊號傳導的變化在肺腫瘤中常見，EGFR和KRAS43等已知癌基因的有害突變所產生的影響就是例證。第三個最常見的標誌(14種蛋白)是「促進腫瘤的發炎」，包括CXCL9， CXCL13，CXL17，IL6和IL2-RA等標記。這突顯了發炎和免疫系統在應對或啟動肺部腫瘤發展中的核心作用，癌症的發炎和轉移密切相關。

為了進一步理解所鑑定蛋白質的循環濃度與肺癌診斷相關性，並評估它們是否對肺癌具有組織特異性(而不是對其他部位的癌症)，研究者使用了一系列正常和腫瘤組織的公開數據。這項分析發現，與其他來源的細胞類型相比，只有ALPP、SFTPA1和MUC- 16這三種蛋白質在正常肺細胞中主要表現。相反，有幾種蛋白主要由免疫細胞表達，儘管大多數也由其他類型的細胞表達。此外，與其他腫瘤組織相比，只有一種蛋白質SFTPA1主要在肺腫瘤組織中表達，而大多數蛋白質在多種癌症類型中表達。目前發現的標記物中，很少有可能起源於尚未確診的肺腫瘤組織，而是作為機體對亞臨床癌症的反應而存在於循環系統中。

採用Olink高通量超靈敏蛋白質體學，該計畫篩選了1,162個蛋白質後，研究者確定了36個可能診斷肺癌的標誌物，這些標誌物具有廣泛的功能和與癌症標誌物的相關性。該研究為吸菸相關肺癌的診斷提供了血液蛋白質組的新視角，並可為尋找肺癌早期蛋白質標記的研究提供參考。

參考資料：

The blood proteome of imminent lung cancer diagnosis | Nature Communications

資料來自 Olink 微信官方帳號，作者 Hongmei Shan

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2023年10月4日，《Nature》雜誌上發布了三篇文章集中報道了全球最大血漿蛋白質組計畫( UK Biobank Pharma Proteomics Project, UKB-PPP)的首批成果，揭開了大規模血漿蛋白質體在精準醫學領域廣泛應用的新篇章。

這三篇發表於Nature雜誌的重量級研究均使用了UKB-PPP產生的數據，其中13家國際生物製藥公司透過訪問UK Biobank產生了新的蛋白質體學數據。UKB-PPP計畫是一個大型綜合性項目，致力於推動藥物標靶發現和生物標記開發，旨在利用基因蛋白組學知識來更好地理解人類疾病機制，並促進新型治療方法研究及轉化，從而實現更精準和標靶的治療。

UKB-PPP計畫從2020年11月開始至2021年3月，在UK Biobank現有的502,414個樣本中選擇了54,219個樣本納入研究。其中，46,595個隨機選擇的健康人作為控制組樣本，6,376個由13家藥廠挑選的樣本作為疾病組樣本，其中每家藥廠挑選了約500個樣本。此外，研究中也包括了1,268位新冠肺炎患者的3次追蹤樣本。所有EDTA血漿樣本分7個批次送至位於瑞典烏普薩拉的Olink總部實驗室進行Olink Explore 3072檢測，資料在2022年11月全部交付。截止目前，全部數據已可向UK Biobank申請下載，供全球科學家進行研究使用。

研究團隊在拿到數據後進行了嚴格的內部數據品管及交叉驗證，確認了Olink Explore數據的高品質和可靠性，並將血漿蛋白質組數據與聯盟已有的大規模人群基因組和表型組數據結合。在文章中，研究人員提供了研究計畫的詳細總結，包括技術和生物學驗證，對蛋白質體疾病特性的見解，以及不同人群健康指標的預測模型。基於2,923種蛋白質標記的基因蛋白組學分析，文中發現並展示了非歐洲個體的祖先特異性蛋白質定量性狀位點(protein Quantitative T rait Locus, pQTL)系統譜圖：發現14,287個pQTL主要遺傳關聯，且81%是先前未被描述的；其中約83%蛋白標記至少對應一個pQTL遺傳關聯，且67% pQTL為與藥物標靶發現更相關的cis-pQTL；發現860個trans-pQTL，進一步揭示生物學路徑與蛋白互作之間的關聯。‍‍‍‍該研究提供了血漿蛋白質組遺傳結構的最新特徵，而隨著樣本量和蛋白質體覆蓋率的增加，新型pQTL的發現率也不斷增加。UKB-PPP及聯盟為科學界提供了相當廣泛且深入的開放性蛋白質體學資源取得管道，並透過蛋白質基因體學研究闡明生物學機制，加速生物標記、疾病預測模型和治療方法的發展。

透過對大量族群的數據分析，研究人員發現了蛋白質組學與人口統計學因素(年齡、性別和BMI)、健康負擔、流行性疾病，以及腎功能和肝功能標記的相關性。驗證了幾種已經建立的蛋白質組學關係，如腦鈉肽(NT-proBNP)在缺血性心臟病患者中升高；此外，研究還發現了促卵泡激素β亞基和免疫性糖蛋白等蛋白質與生理年齡和性別的相互關聯；並證明了血漿蛋白質組學檢測，可以推斷年齡、性別、BMI、血型、腎功能和肝功能，並且具有很高的預測精度。

其中，Olink蛋白組學技術的檢測結果(上圖b紅色)相對於aptamer蛋白檢測技術(上圖b藍色)，更能對年齡、性別和BMI等基本健康指標進行驗證，且可觀察到訓練後的蛋白質組預測模型與保留測試資料集中的真實值表現(上圖c)。可以看到，基於蛋白質體預測模型對年齡、性別、BMI、腎絲球濾過率(eGFR)、丙胺酸轉移酶(ALT)和天門冬胺酸轉胺酸(AST)等指標都有很好的預測效果。本研究族群中包含了100多種慢性疾病和新冠肺炎感染，可預期更多的蛋白預測模型將在未來分析中被找到。

研究人員發現，對cis-pQTL的發現會在樣本量超過10,000後飽和，而trans-pQTL在大量族群研究將成為主要發現，但增加持緩。Trans-pQTL的增加為揭示因果生物學網絡提供了機會。研究人員在循環細胞因子和腫瘤壞死因子超級家族中的trans-pQTL位點發現了多個受體-配體相互作用的實例。如在IL-15的trans-pQTL發現了編碼其受體組分(IL-15RA和IL-15RB)的基因外，也發現了JAK1和JAK3的trans-pQTL，它們是IL-15訊號的近端組分(下圖b)。值得注意的是，JAK1的trans-pQTL是一個罕見的錯義突變(rs149968614, MAF = 0.2%, Val651Met)。

研究人員也發現了雙向trans-pQTL的概念證明證據：一個位點既是蛋白質A的cis-pQTL又是蛋白質B的trans-pQTL；另一個位點既是蛋白質B的cis-pQTL又是蛋白質A的trans-pQTL。B細胞活化因子(BAFF)和BAFF受體就是這樣的一對雙向trans-pQTL(TNFSF13B和TNFRSF13C)(下圖c)。BAFF在B細胞存活和功能上有明確的作用，且是Belimumab的藥物標靶。以上結果表明，雙向trans-pQTL可幫助識別和表徵與健康狀況、疾病生理學和藥物標靶有關的生物網絡。

此外，研究也重新定義了免疫學中補體路徑的補體級聯trans-pQTL網絡，大多數反式遺傳效應發生在形成膜攻擊複合物(C5b-C9)蛋白質的上游。其中所描述的所有具有反式pQTL的蛋白質也具有局部cis關聯，顯示了補體路徑系統中各種蛋白質複雜網絡、複雜局部和長期遺傳擾動網絡。

在文章的補充資訊中，作者對一系列範例進行了深入研究，展示了蛋白質組學數據如何用於提供健康和疾病中的蛋白質和通路擾動的相關見解，並為治療靶點和藥物發現提供信息。其中特別展示了：

1. ABO血型與FUT2分泌狀態間的功能性遺傳作用影響了胃腸道組織的蛋白質富集，其將在胃腸道疾病中收到干擾。

2. 將多性狀共定位應用於COVID-19的相關位點，能夠解開與COVID-19易感性相關的位點上受干擾的特定基因和蛋白質。

3. 常見遺傳變異在炎性小體介導的先天免疫應答中具有微妙但重要的作用。

4. 大規模蛋白基因體學研究能夠提高孟德爾隨機化遺傳工具能力和可用性，模擬臨床試驗中觀察到的藥物標靶。

UK Biobank首席科學家Naomi Allen教授在UKB-PPP計畫啟動時接受採訪並提到：「測量血液中的蛋白質水平對於了解遺傳因素與常見威脅生命的疾病之間的聯繫至關重要。這將是世界上最大的蛋白質體學研究，作為全球科學資源共享，包括多年來關於遺傳、成像、生活方式因素和健康結果的數據。這些綜合數據可使研究人員對循環蛋白質如何影響人類健康做出新的科學發現，並且更了解遺傳與人類疾病之間的關聯。」 期待更多研究學者使用UKB-PPP的數據獲得更多革命性突破。

參考資料：1. Sun et al. (2023) Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank. Nature, DOI: 10.1038/s41586-023-06592-6

資料來自 Olink 微信官方帳號，作者 Liang Wang

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嬰幼兒免疫系統組成和功能與成人不同，其在出生後的數週至數月逐漸成熟。現已有研究描述了健康嬰兒免疫系統成熟的過程，但迄今為止還沒有對嬰兒感染後的免疫反應進行全面、長期的系統分析。特別是新生兒出生後對SARS-CoV-2病毒免疫力評估也是當前的知識空白。與成年人不同，嬰兒和兒童在感染後表現出較輕微的症狀，但也觀察到了個別嚴重病例和死亡病例。先前的報告主要描述了年齡較大的兒童(中位數年齡為5歲)對COVID-19的免疫反應，這些兒童具有相對成熟的免疫系統，然而對於嬰兒免疫系統在出生後的最初幾周和幾個月內如何應對SARS-CoV-2感染，我們至今所知甚少。

德國圖賓根大學聯合史丹佛大學、埃默里大學和美國辛辛那提兒童醫院醫學中心團隊最新成果發表於Cell(IF = 66.85)雜誌，文中對嬰兒出生後數周至數月感染SARS-CoV-2(包括Omicron在內的多種變異體)後的免疫系統圖譜進行了深入研究。研究採用Olink Target Inflammation panel分析了嬰幼兒與成人受試者血液與鼻腔樣本中的92 種發炎相關蛋白，並結合多組學方法，包括scRNA-seq和ATAC-seq等，利用出生後數週至數月的嬰幼兒縱向隊列，系統性而全面地描繪了嬰幼兒感染SARS-CoV-2後的免疫反應。

研究表明，嬰幼兒在感染後的最初數月具有強大且持續的免疫力，抗體濃度長達300天無衰減跡象。嬰幼兒感染後表現出了強烈的黏膜免疫反應。在血液中的非典型先天性免疫表現為：無促發炎標記、高IFNα和高趨化因子。此外，研究也建構了嬰幼兒感染後的單細胞轉錄組和表觀基因組圖。

IMPRINT組中54名感染嬰幼兒(其中包括27 名感染前樣本配對的嬰兒)的血液和鼻拭子樣本被採集。此外，研究也採集了成人族群樣本，以及41位輕症兒童母親的樣本。

研究人員旨在解決以下三個關鍵問題：

• 嬰幼兒感染病毒後產生了多大程度的持久抗體反應及T/B 細胞記憶？
• 鑑於嬰幼兒感染症狀較輕，與成人相比，先天性免疫活化特徵為何？
• COVID-19是否也會長遠影響嬰幼兒逐漸成熟的免疫系統？

在結合抗體和中和抗體的滴度測量顯示，成人和嬰幼兒的抗體均在首次陽性檢出後的4-5天出現，但與成人的抗體反應在數月後顯著下降明顯不同，嬰幼兒產生了強烈的免疫反應，並在隨後的300天內持續維持。對嬰幼兒，成人和母親血液樣本中的IFNα2進行檢測，發現與感染前相比，感染後IFNα2的水平有所增加。

隨後，研究人員對嬰幼兒和成人周邊血單核細胞(PBMC)中SRAS-CoV-2的特異性記憶性B細胞和T細胞進行了測定。發現嬰幼兒的記憶性B細胞反應與成人相比十分有限，其特異性記憶B細胞(MBCs)的反應強度和持續時間較低。此外，嬰幼兒的記憶T細胞反應與成人相比也有所減少。與成人相比，嬰幼兒的CD4 T細胞應答約降低了兩個數量級。

先前的研究表明，在COVID-19感染期間的先天免疫系統失調，包括發炎血漿細胞因子反應，與病程的嚴重程度有關。研究人員檢測了77名嬰幼兒和25名成人共146份血漿樣本中的92種蛋白質。結果表明，健康嬰兒和成人的細胞因子和趨化因子具有差異，如IL-17A、IL-17C、IL-12B、TNFRSF9 、CD8A、CD5、CD6、CCL20 ，CCL19 和TNFSF14水平更高。這些標記物中大多與T細胞和Th17極化有關。縱向分析顯示，在感染後第0-5天，趨化因子(CXCL10、IL-8、IL-18R1、CSF -1和CX3CL1)短暫上調，並在第5天左右短暫下調。‍‍‍為了進一步驗證嬰兒與患有輕度COVID-19症狀的成人的細胞因子譜的差異，研究者比較了嬰兒組與41名患有輕度COVID-19症狀的成人的細胞因子譜的差異，研究者比較了嬰兒與41名患有輕度或無症狀疾病的母親患有輕度的炎症因子。雖然成人IL-6和CXCL10水平升高，但嬰兒IL-8、CXCL1和CX3CL1水平明顯較高。此外，嬰幼兒血漿中的IFNα2反應與成人一致。儘管感染早期的鼻拭子數據顯示成人和嬰幼兒的病毒載量相似，但在感染的嬰幼兒血漿中，研究人員發現了明顯的細胞因子反應，其特徵為可忽略的促炎介質和趨化因子的短暫升高。特別是趨化因子IL-8、CXCL1和CX3CL1，它們是嗜中性球和髓系細胞募集和活化的關鍵介質。

對鼻拭子樣本中的發炎因子進行分析，研究人員發現嬰幼兒的鼻黏膜免疫反應表現出高度的活化。在感染的前5天，嬰幼兒鼻黏膜中的發炎因子(IL-6、IL-8、TNF-a和IL-17C)和各種趨化因子顯著升高。此外，嬰幼兒黏膜免疫反應的特徵與Th17反應相關的細胞激素和趨化因子相關。先前的研究顯示了Th17和黏膜相關T細胞在嬰兒體內的活性增強，Th17細胞和嗜中性球之間的趨化因子依賴性關聯，以及Th17細胞在支持抗體反應中的作用。這表明Th17細胞和嗜中性球之間的關聯可能在協調嬰兒對SARS-CoV-2的先天和適應性免疫中發揮作用。綜上所述，鼻道黏膜免疫的快速誘導可能透過抑制病毒在鼻子中的複製而有助於嬰幼兒的輕度病程。而嬰幼兒及成人鼻黏膜免疫反應的差異可能來自嬰兒微生物組的起源，早期免疫系統的差異，或嬰兒黏膜中病原體的頻繁存在。

研究人員使用單細胞ATAC-seq技術測定了感染期間染色質可及性的全局變化。研究表明，疫苗和感染等免疫事件能夠對先天免疫系統的表觀遺傳產生持久影響。研究人員隨後建立了一個多組學網絡，發現CD16+單核細胞在以發炎、先天活化、PAX3和AP-1 BTMs為特徵的急性感染期間上調了一個額外的基因調控。有趣的是，IFNα2與這些基因無關。這顯示在嬰幼兒獨有的CD16+單核細胞中誘導了一種獨特的、與IFN無關的發炎反應。此外，研究人員也觀察到，嬰幼兒在恢復期的表觀遺傳學變化與成人相比更具有一致性。對這種差異的可能解釋是，嬰幼兒的疫苗接種引起了頻繁的免疫激活，並模糊了COVID-19感染的表觀基因組印記。

多組學研究提供了生命早期感染的免疫動力學新見解和可參考數據集，並揭示了強大的黏膜免疫活化和強烈且持久的抗體反應。而相反的是，血漿中的發炎標記物缺乏，表示這種先天性免疫反應和促炎細胞因子反應間明顯脫節，提示非經典先天激活可能在嬰幼兒群體中驅動了持續的體液免疫。

該研究為疫苗配方設計提供了新的可能性，是否可以設計一款針對非經典先天免疫活化途徑的疫苗來刺激持續抗體反應，並避免由非必要發炎反應引起的免疫病理反應？期待科學家們的進一步研究與發現。

參考資料

Wimmers F et. al. Multi-omics analysis of mucosal and systemic immunity to SARS-CoV-2 after birth. Cell. 2023 Sep 26:S0092-8674(23)00978-9.

資料來自 Olink 微信官方帳號，作者 Liang Wang

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保護環境是人類永恆的責任和話題。人類在地球上的活動對全球範圍內的森林和野生動物產生了顯著影響，造成了氣候變遷和氣溫升高等現象。高溫導致土壤乾燥和水資源流失，森林火災的發生率也因此增加一倍。這些情況不僅對自然環境造成了破壞，也對人類健康產生了影響。鑑於全球野火越來越普遍，了解野火空氣污染物對人類健康的影響，特別是對特定的免疫途徑影響至關重要。暴露於空氣污染物與心肺疾病有關；然而，免疫和上皮屏障的改變需要進一步研究。了解環境污染對人體的影響及具體機制，將有助於採取積極防禦及因應措施。

哈佛大學陳曾熙公共衛生學院環境衛生系的Nadeau博士，聯合史丹佛大學醫學院、加州大學洛杉磯分校、德州大學公衛學院、歐洲註明研究機構比利時魯汶大學高血壓與心血管流行病學研究中心心血管科學系及瑞士蘇黎世大學過敏與氣喘研究所(SIAF)的科學家們，近期在美國過敏氣喘與免疫學會(AAAAI)官方雜誌JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY (IF = 14.29)發表最新研究結果：應用Olink新一代蛋白質體技術進行了一項關於野火造成污染物對人類健康，尤其是對人體免疫系統影響的研究。

系統免疫學分析在研究中被應用以確定野火煙霧暴露對免疫系統和上皮屏障的影響。科學家組成了舊金山灣區族群(n = 15；年齡30±10歲)，在大火前(的2019年10月至2020年3月；空氣品質指數=37)和大火後(2020年8月；空氣質量指數=80，一場大野火，暴露族群持續暴露於野火煙霧後11天左右)採集血漿樣本。

研究團隊針對採集樣本測定Olink蛋白組學7個panel中，包括Immune-response、 Immune-oncology、 Inflammation、 Metabolism、 Organ damage和cardiovascular II & III panels，共506種蛋白的變化情況，包括唑啉家族勝肽(zonulin family peptide，ZFP)；透過流式質譜技術檢測免疫細胞表型；並且利用相關矩陣來研究它們之間的相互關係，從而對野火暴露人群的免疫學反應進行了系統性的研究。

Olink蛋白質體分析發現血漿蛋白spondin-2減少，而血漿蛋白granzymes A/B/H、殺手細胞免疫球蛋白樣受體3DL1、IL16、nibrin、聚(ADP-核糖)聚合酶1(poly(ADP- ribose) polymerase 1)、C1QTNF-related protein、 fibroblast growth factor 19(FGF19)和von Willebrand factor顯著增加(見下圖)(P <0 .05)。

研究顯示野火暴露與發炎過程、免疫反應(呼吸道發炎、氣喘/慢性阻塞性肺部疾病有關)、DNA修復和止血密切相關的標記有關，其對免疫系統影響被認為是由氧化壓力、細胞凋亡、發炎和免疫介導的損傷介導，同時釋放促發炎和血管活性因子，可能會促進心肺疾病病理進程。

研究團隊同時使用細胞學技術測量了免疫細胞的表達，目的是將細胞表達與未分選細胞上的野火暴露聯繫起來。該研究首次對同一組參與者在暴露於野火煙霧之前和期間進行了包含血漿蛋白質組和細胞組學的系統免疫學研究。有鑑於本研究為規模較小的Pilot Study，研究團隊表示未來將進一步對氣喘和預後間的關係進行更充分的研究，期待Olink蛋白組學技術能協助研究人員獲得更多重大發現。

參考資料：

Granzymes, IL-16, and poly(ADP-ribose) polymerase 1 increase during wildfire smoke exposure. Journal of Allergy and Clinical Immunology: Globa. V2, 2023, 2772-8293.

資料來自 Olink 微信官方帳號，作者 Liang Wang

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