研究背景
妊娠高血壓（Hypertensive Disorders of Pregnancy , HDPs）是孕產婦與新生兒發病和死亡的主要原因，占孕產婦死亡的14%。妊娠高血壓（妊娠 20 周後新發高血壓）和子癇前症（妊娠高血壓伴蛋白尿或其他母體內臟功能障礙）約占妊娠期高血壓疾病的90%。然而目前對該類疾病的有效預防和治療需求尚未完善。
心血管系統在HDPs 中起著核心作用，全基因組關聯研究（GWAS）表明，與妊娠高血壓和/或子癇前症相關的大多數基因位點都與心血管過程有關。儘管目前針對HDPs 的管理策略包括血壓控制、癲癇發作預防和定時分娩，但這些措施都沒有針對潛在的分子路徑進行分析。此外，確定藥物靶點的傳統方法，如動物模型，往往不能成功解釋 HDPs 複雜病理的生理學基礎，因此也難以轉化為有效的臨床預防措施。蛋白定量性狀位點（pQTLs）研究可分析與血漿蛋白表達量相關的遺傳變異，再利用孟德爾隨機化（MR）鑑定人類疾病的藥物靶點提供了良好的研究策略。研究者們通常利用pQTLs 和MR 來確定 HDPs 的治療靶點。
哈佛大學和麻省理工學院Broad研究所聯合麻省綜合醫院和劍橋大學等多家研究機構借助Olink SCALLOP聯盟近期在國際頂刊 JAMA Cardiology （IF=30.16）發表最新研究結果：研究人員利用來自SCALLOP聯盟的21,758名參與者提供了心血管病相關蛋白的遺傳關聯資料，構建了候選心血管疾病相關血漿蛋白的遺傳工具變數，並採用兩樣本MR 估計了它們與妊娠高血壓和子癇前症的關聯。隨後在下游分析中，對臨床觀察資料進行了系統回顧，評估在妊娠期高血壓與正常血壓妊娠中的已確定蛋白動態變化，並進行了全表型MR 分析，以探索針對這些蛋白進行治療可能產生的非 HDP 相關影響。最後，評估了已確定蛋白質作為妊娠高血壓和子癇前症治療靶點的成藥可能性。
研究結果
- 心血管蛋白遺傳關係
與妊娠高血壓和子癇前症心血管疾病相關蛋白質的遺傳關聯資料來自SCALLOP 聯盟的 21,758 名參與者。HDPs 的遺傳關聯資料來自393,238 名女性（8,636 例病例和 384,602 例對照）的妊娠高血壓數據和606,903 名女性（16,032 例病例和590,871 例對照）的子癇前症數據。結果顯示，在90個候選蛋白中，有85個由體染色體基因編碼，並有cis-pQTL。隨後，研究者使用工具選擇參數（P < 1 × 10-4；R2 <0.4），為 90 個蛋白質中的 75 個蛋白質（83.3%）構建了遺傳工具變數。初步分析發現，75 個蛋白質中有 10 個（13.3%）與妊娠高血壓和/或子癇前症相關，其中8 種與妊娠高血壓相關（CCL4、CD40、ECP、galectin-3、KIM-1、MMP-12、NT-proBNP 和ST2）；4種蛋白質與子癇前症相關（CSTB、ECP、HSP27 和 ST2）。其中 ECP 和 HSP27 與HDP 正相關，說明這些蛋白質會導致 HDP；其餘蛋白質與 HDP 呈負相關，表明這些蛋白質對 HDP 具有保護作用（下圖 ）。
在與妊娠高血壓相關的 8 個蛋白中，其中 4 個（CD40、ECP、Gal-3 和 NT-proBNP）與子癇前症相關的 4 個蛋白中的 2 個（CSTB 和 HSP27）存在高度相關（即在敏感性分析中方向一致）。使用英國生物資料庫（UK Biobank）中的資料驗證發現，所有 6 個穩固關聯均得到很好的重複，P值均小於 0.0001。
- 目標蛋白與妊娠高血壓和子癇前症關聯
觀察性研究表明，HDPs 與循環蛋白之間的關聯程度和方向會在妊娠期間發生變化。與已證實的NT-proBNP 水準升高與心功能不全和心力衰竭關係不同，較低的首胎NT-proBNP 水準與隨後出現的HDPs 相關。在妊娠的第二和第三個月，這種關聯的方向發生了逆轉，有HDPs 的孕婦與無HDPs 的孕婦相比NT-proBNP 水準更高（下圖 A）。在子癇前症患者中，則沒有觀察到類似的Gal-3 時間趨勢（下圖 B）。就HSP27 而言，妊娠早期較高的水準與隨後發生子癇前症有關（下圖 C）。在線性和非線性模型中，NT-proBNP 和HSP27 在整個妊娠期都呈現出時間趨勢。在患有子癇前症的參與者中，CD40和ECP的含量更高。總體而言，在 6 個重點生物標記物中，有 3 個（NT-proBNP、HSP27 和 ECP）有觀察資料，並且與 MR 分析一致，其中包括有孕期前三個月資料的2個生物標記物（NT-proBNP 和 HSP27）。
- 治療靶點的全表型MR分析與可成藥性
研究人員進行了全表型 MR 分析，以研究與已確定蛋白治療靶點相關的潛在非HDP 相關結果（有利或不利影響）。作者採用了 P < 0.0083 的寬顯著性閾值確定了37種獨特的蛋白-疾病關聯。其中，17種蛋白與疾病相關性（45.9%）是有益的，表明針對這些蛋白進行治療以降低 HDP 風險與降低相應疾病的風險相關。全表型MR 分析中針對特定蛋白質的發現，Gal-3 蛋白具有最多的潛在上靶效應（n = 13），其中大部分是不利效應。NT-proBNP 與疾病的相關性最小，只發現了一個有益相關性。
為確定鑒定出的蛋白質是否可作為妊娠高血壓和/或子癇前症的治療靶點，作者從最近公佈的可成藥基因列表中提取了這些蛋白質的可成藥特徵。除CSTB 外，所有重點蛋白質都被認為是可成藥的。
結論
孟德爾隨機化MR分析被用於檢測各種候選心血管疾病相關蛋白與妊娠高血壓和子癇前症的遺傳關聯。初步分析確定了 10 種蛋白，它們反映了在 HDPs 發展過程中具有潛在作用的通路，其中 6 種對妊娠高血壓或子癇前症的高度關聯。臨床觀察資料與這些發現一致，在妊娠早期，NT-proBNP 水準較低而HSP27 水準較高的孕婦，與ECP 水準較高的孕婦一樣，發生HDPs 的相關風險較高。全表型MR 分析表明，通過已確定的蛋白質降低HDP 風險干預措施可能會產生潛在的上靶效應，包括有利效應和不利效應。總之，研究團隊最終將鈉尿肽信號轉導確定為 HDPs 潛在治療靶點，為 HDPs 的炎症機制提供了新的見解，並證實了循環蛋白與 HDPs 相關性會在整個妊娠期發生變化。儘管目前還沒有專門針對導致HDPs 潛在病因途徑的藥物治療方案，但針對特定疾病的治療方法有可能使許多高危孕婦受益。在該研究中，作者利用MR 推斷了各種候選蛋白與妊娠高血壓和子癇前症的關聯，揭示了參與心血管和炎症過程的可成藥蛋白。
【參考文獻】
Art S, et, al, Genetic Associations of Circulating Cardiovascular Proteins With Gestational Hypertension and Preeclampsia. JAMA Cardiol. 2024;9(3):209-220.
資料來自 Olink 微信官方帳號，作者 Jin Xiao
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