重磅新作
繼去年10月份三篇Nature重磅文章－Olink Explore開啟大規模人群蛋白質組學新時代後，今年入秋又迎來兩篇基於英國生物資料庫（UK Biobank, UKB）大規模人群蛋白組在國際頂級期刊 Nature Medicine （IF = 87.24）上發表的兩項開創性突破研究。第一篇是來自英國劍橋大學Claudia Langenberg團隊聯合GSK等多家研究單位使用Olink蛋白質體學開創上百種疾病預測新紀元。
第二篇是來自牛津大學聯合哈佛醫學院和北京大學等多家研究團隊，利用英國生物樣本庫（UKB）血液蛋白質體學資料為開發隊列，建立了一個蛋白質體學年齡時鐘模型，並在UKB隊列、中國慢性病前瞻性研究隊列（CKB）和芬蘭人群隊列（FinnGen）中進一步得到了驗證，研究發現204種蛋白標誌物能夠準確預測實際年齡，並與18種主要慢性病發病率、多重疾病和全因死亡風險有關。
GenomeWeb對兩篇重磅文章進行了專欄評述：文中指出這兩篇文章再次利用2023年對外公開的UKB資料庫，該資料中包括對54,000個參與者的近3,000種基於Olink Explore的蛋白標誌物資料，進一步加速了對疾病風險和生物學的大規模研究。評述中來自哈佛醫學院的Argentieri博士（第二篇文章第一作者）表示：大規模蛋白質體學資訊關聯豐富的臨床和基因組學資料是蛋白質體學生物時鐘專案的關鍵；同時基於該文章發表資料，研究團隊已在美國和英國申請專利，後續將結合臨床試驗研究，開發相關蛋白生物標誌物用於早期健康管理和患者疾病干預。
研究背景
衰老會引起生理完整性和功能的逐漸喪失，最終導致主要疾病和死亡的發生。時間年齡（Chronologic Age）是衡量生物衰老的一種常用但有缺陷的替代方法。而使用「多體學」資料來捕捉個體的生物功能水準，並將其與時間年齡的預期功能水準進行比較，可更準確地評估生理年齡（Biological Age）和身體健康。
圖片來源：babraham.ac.uk
蛋白體學年齡時鐘（Proteomic Aging Clock）研究是衰老領域的一個重要進展。它不僅能夠預測個體生理年齡，還能夠預測與年齡相關的疾病風險，如缺血性心臟病（IHD）、中風、糖尿病、肝臟/腎臟疾病、神經退行性疾病以及肺癌/結腸直腸癌等。這些疾病的發病率隨年齡增長而增加，但發病時間和嚴重程度在不同個體之間存在顯著差異。與DNA甲基化時鐘（DNA Methylation Clock）相比，蛋白質體學年齡時鐘提供了一種更直接的生物學衰老指標。DNA甲基化時鐘主要通過捕捉與環境暴露相關的表型遺傳變化來預測生物學年齡，而蛋白質組學時鐘則直接關聯到蛋白水準變化，這些變化是衰老過程中功能喪失的主要標誌。
研究結果
● 建立蛋白組年齡時鐘ProtAge模型
研究者將UKB隊列隨機分為70%的訓練集合和30%的測試集合。通過六種機器學習方法訓練模型，最終選擇LightGBM演算法作為最終模型。通過Boruta特徵選擇演算法和SHAP值，研究團隊識別出了204個年齡預測蛋白（APs），並開發了ProtAge模型。
研究設計
在UKB測試集合、CKB和FinnGen的獨立驗證集合中，ProtAge模型顯示出優秀的預測性能和泛化能力（R²值分別為0.88、0.82和0.87）。研究還發現，包含20個蛋白的模型（ProtAge20）可以實現與完整模型相似的年齡預測性能。
蛋白質體學年齡時鐘在不同隊列中的性能表現
● 蛋白組年齡預測衰弱和衰老表型
在生物衰老機制方面，ProtAgeGap（ProtAge和實際年齡之間的差異）的增加與腎功能生物標誌物、肝酶和C反應蛋白水準的增加相關，同時與白蛋白、IGF-1和端粒長度的水準降低相關；在生理指標方面，ProtAgeGap的增加與自評健康狀況差、步行速度慢、自評面容老化、每天睡眠時間 ≥ 10小時、每天感到疲倦和頻繁失眠相關；此外，ProtAgeGap的增加還與更高的衰弱指數、收縮壓和舒張壓、反應時間、動脈硬度和體質指數（BMI）相關，以及與骨密度、流體智力、肺功能和手握力的降低相關。
ProtAgeGap與年齡相關的生理、身體及認知功能的相關性
●蛋白質體學年齡可預測常見疾病風險
研究還探討了ProtAgeGap與全因死亡率以及14種常見非癌症疾病發病率之間的關係。在UKB隊列中，ProtAgeGap最高的十分位數的參與者在隨訪期間，骨關節炎、全因死亡率、缺血性心臟病（IHD）、2型糖尿病和慢性腎臟病（CKD）的累積發病率最高。在ProtAge20中包含的20個蛋白中，使用Cox模型進一步評估個體蛋白與ProtAgeGap20相關的疾病之間的關聯。結果顯示，GDF15與18種研究疾病中的16種相關，而ACRV1（一種睾丸特異性蛋白質）僅與前列腺癌相關。
不同年齡特異性死亡率和疾病風險
●DNA甲基化時鐘vs蛋白質體學年齡時鐘
研究比較了ProtAge與現有的DNA甲基化時鐘和蛋白質體學衰老時鐘：發現與DNA甲基化時鐘相比，選定的蛋白和基因重疊很少，表明兩種模型可能側重於不同的基因集；此外，與現有的蛋白質體學年齡時鐘相比，有64%的ProtAge APs未在先前的研究中被識別，表明該研究提供了一組相對新穎的預測蛋白組。這些發現強調了不同的生物標誌物可能揭示了衰老過程的不同方面，並為理解衰老的複雜性提供了新的視角。
預測女性和男性年齡最重要的Top20蛋白
總結
文中基於三個國家大規模人群隊列專案（UKB 、 CKB 和 FinnGen），採用Olink血漿蛋白質體學作為測量生物年齡的強大工具，探索研究自然人群中大多數常見與年齡相關疾病生物學的衰老特徵。研究表明，開發蛋白質體學衰老時鐘可作為識別疾病多重性的生物學機制的可靠工具，並可用於開發潛在藥物治療手段或生活方式調整，以減少過早死亡和減少或延遲與年齡相關疾病。
此項研究填補了以往的研究空白，即在大規模、多樣化的自然人群中開發和驗證蛋白質體學年齡時鐘，並評估其對主要慢性病和與年齡相關的功能特徵的預測性能。通過在不同地理和遺傳背景的人群中驗證蛋白質體學年齡時鐘的準確性，探索開發創新型衰老蛋白標誌物，預示著我們即將進入一個更為精準的疾病預測和個性化治療的新時代。
【參考文獻】
M. Austin Argentieri, et.al. Proteomic aging clock predicts mortality and risk of common age-related diseases in diverse populations. Nature Medicine (2024) https://doi.org/10.1038/s41591-024-03164-7
資料來自 Olink 微信官方帳號，作者 Song Shu
https://mp.weixin.qq.com/s/h1cHYaMZ7rgk68q00Jz2gA
