研究背景
英國生物資料庫（UK Biobank, UKB）是目前世界上最大、最全面的生物醫學資料庫和研究資源之一，致力於對生物樣本進行高通量蛋白質體檢測，已聯合由數十家頂級生物製藥公司組成的聯盟啟動一項全球最大的血液蛋白組研究。這是迄今為止進行的全球最大的血液蛋白組研究之一，旨在顯著增強「蛋白質體學」的領域，使人們對疾病的過程有更好的瞭解並支持創新藥物的開發。英國生物資料庫製藥蛋白組學項目（UK Biobank Pharma Proteomics Project, UKB-PPP）已採用Olink Explore平台對54,406人參與的蛋白組學專案進行系統研究，且首批Olink Explore蛋白質體學資料已在UKB官網公開共用。
英國牛津人口健康團隊近期在國際期刊 Nature Communication 雜誌上發表最新文章，該研究基於UBK大型佇列樣本，使用Olink Explore平臺，分析了來自44,000多人的血液樣本，確定與19種不同癌症相關的371種蛋白標誌物，其中包括在癌症診斷前7年的個體中可檢測到的107種蛋白標誌物。該里程碑式研究展示了蛋白組學在癌症檢測方面的巨大潛力，可在癌症更早階段干預，進而產生更好的治療結果和早期預防。
研究解讀
研究團隊基於綜合多組學方法，結合UBK前瞻性佇列研究和外顯子變異研究設計，利用Olink Explore平臺，旨在識別在癌症病因學中起作用的蛋白標誌物。研究樣本來自UBK大佇列中的44,645人，包括了4,921例新發惡性腫瘤病例，平均追蹤時間為12年，所有癌症診斷時的中位年齡為66.9歲，女性肺鱗狀細胞癌的中位診斷年齡最大。研究團隊使用Olink Explore平臺，對1463種蛋白進行了檢測，發現371種蛋白質與至少一種癌症的風險相關，在多重測試校正後，共有618種蛋白與癌症關聯。
進一步通過外顯子順式表達數量性狀位點變異 (Exsome cis-pQTL) 和全外顯子遺傳評分（exGS）分析，評估已識別的蛋白-癌症關聯作為病因風險因素。研究觀察到131種蛋白與肝癌風險之間的關聯，其中包括IGFBP7和IGFBP3；51種蛋白與腎癌風險關聯，如HAVCR1和ESM1。
在癌症風險相關分析資料詳細解讀中顯示：22種蛋白與食道癌和/或食道腺癌的風險相關，包括REG4和ST6GAL1; 15種與結直腸癌或/和結腸癌相關蛋白，如AREG和GDF15；5種與胃癌風險相關蛋白，包括ANXA10和TFF1；5種與乳腺癌風險相關的蛋白，如STC2和CRLF1；3種與前列腺癌風險相關蛋白，包括GP2、TSPAN1和FLT3LG；3種與子宮內膜癌風險相關，包括CHRDL2、KLK4和WFIKKN1；2種蛋白與卵巢癌風險相關，包括DKK4和WFDC2。
透過與公開藥物標靶資料集整合分析，發現了38種與癌症風險相關蛋白，這些蛋白也是目前已批准並可用的藥物標靶，包括血液惡性腫瘤（20種）、肝臟（17種）、腎癌（7種）、食道腺癌（1種）和肺癌（1種）。這些蛋白中大多數是單株抗體（21種）和小分子抑制劑（13種）的標靶。前瞻性外顯子評分關聯迴圈蛋白分析，進一步發現了324種獨特蛋白中的618個蛋白-癌症關聯。經過多重測試校正後，識別了28個關聯蛋白，包括24個非霍奇金淋巴瘤，2個白血病（SRP14, TREML2），1個同時與肝臟（KRT18）和肺癌（TNR）的關聯。
最終識別了4種蛋白在主分析中與癌症風險相關，並從所有3個額外分析，即長時間（>7年）至診斷時間、cis-pQTL和外顯子評分（exGS）分析中，得到了方向一致癌症風險相關結果：SFTPA2與肺癌，TNFRSF1B和 CD74與非霍奇金淋巴瘤，ADAM8與白血病。此外，也有遺傳和觀察性證據支持45種獨特蛋白在癌症風險中，分別與血液（22種蛋白）、肝臟（11種）、肺（6種）、腎臟（5種）、結腸（3種）和前列腺（1種）癌症相關。
該研究採用了前瞻性佇列研究和遺傳學方法，基於Olink蛋白組學平臺提供了對血漿蛋白與癌症風險之間關係的深入分析：確定了618種蛋白與至少一種癌症的風險相關；其中107種蛋白，在血液抽取後超過7年被診斷出的病例中，仍然與癌症風險相關；29種蛋白在遺傳分析中與癌症風險相關；4種蛋白在長時間診斷前（超過7年）及在cis-pQTL和exGS分析中都有支持證據。這些發現表明血漿蛋白標誌物可在癌症發展中發揮重要作用，並能在癌症診斷多年前被檢測到，為未來的癌症研究、潛在預防策略及新型藥物靶點開發都提供了新方向。
【參考文獻】
Keren Papier. et.al. Identifying proteomic risk factors for cancer using prospective and exome analyses of 1463 circulating proteins and risk of 19 cancers in the UK Biobank. Nature Communications. (2024) 15:4010
資料來自 Olink 微信官方帳號，作者 Amy Zhang
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