【 Olink 文獻分享】deCODE Genetics 團隊借助Olink Explore對非酒精性脂肪肝患者進行多組學研究
deCODE Genetics 團隊借助Olink Explore對非酒精性脂肪肝患者進行多組學研究
非酒精性脂肪肝 (Non-alcoholic fatty liver, NAFL) 及其後遺症是日益嚴重的全球健康問題。非酒精性脂肪肝是非酒精性脂肪肝疾病 (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 的第一階段，指在沒有明確原因的情況下，大於5%的肝細胞內脂肪過度沉積的病理狀態。NAFL可進展為非酒精性脂肪肝炎 (Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)，甚至進一步發展為肝硬化和肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 。NAFLD難以診斷、分期和監測，且目前沒有被批准的治療藥物。因此，發現並鑒定潛在藥物靶點和生物標誌物用於NAFLD的診斷，檢測及治療至關重要。
安進製藥公司 (Amgen Inc.) 旗下deCODE genetics研究團隊在Nature Genetics 雜誌 (IF=38.33) 發表題目為「Multiomics study of nonalcoholic fatty liver disease」的研究論文。研究團隊對非酒精性脂肪肝、肝硬化和肝癌進行了全基因組關聯分析 (GWAS)，並將基因組研究結果、RNA轉錄組學和蛋白質組資料進行了多組學結合分析。
來自英國人體資料庫 (UK Biobank, UKB) 的36,116例樣本和冰島等國家的9,491個臨床病例，在該專案中進行了系列研究，其中在血漿蛋白組研究部分，研究團隊採用Olink Explore 1536 panel及其他方法，分析了47,151名英國人體資料庫個體的1,459種血漿蛋白和35,559名冰島人的4,907種血漿蛋白豐度，以深入瞭解影響非酒精性脂肪肝或肝硬化發病機制的蛋白質，並尋找相關的生物標誌物。研究發現了2741種蛋白質與NAFL (冰島=234例，UKB=572例) 相關，948種與肝硬化 (冰島=111例，UKB=303例) 相關。結果表明，蛋白質組學可以區分NAFL和肝硬化，並為開發NAFL的無創評估方法和新的治療方案提供見解。
為探索在血漿中測量的蛋白質是否可能在疾病中具有因果效應，作者利用每個蛋白質的trans-pQTLs進行孟德爾隨機化計算。轉鐵蛋白受體蛋白1 (Transferrin receptor protein 1, TFRC1) 的pQTLs的效應與它們跟質子密度脂肪分數 (Proton density fat fraction, PDFF) 的效應成正比，表明TFRC可能在NAFL中有因果作用。除TFRC外，分析表明，血漿中蛋白質水準的改變不是疾病的原因，而是疾病的結果，因為NAFL的位點對PDFF的效應與它們對蛋白質水準的效應成正比。作者使用PANTHER v.16.0工具進行了路徑分析，以研究對變異位點和肝病間的關聯。分析與NAFL變異位點相關的273個蛋白質富集所參與的多種代謝和分解過程，包括激素、脂類、酒精、維生素、類固醇和單羧酸的代謝以及其他途徑和生物過程。
作者進一步比較了被診斷為肝硬化病人和非酒精性脂肪肝病人的血漿蛋白組。在冰島群體資料 (cohort) 中，非酒精性脂肪肝和肝硬化之間最顯著的差異蛋白，首先是鈣質蛋白2 (Calsyntenin 2, CSTN2)，其次是胰島素樣生長因數結合蛋白2 (Insulin-like growth factor binding protein 2, IGFBP2)。與人群對照組相比，IGFBP2的水準在肝硬化患者中升高，但在非酒精性脂肪肝患者中降低。在UKB cohort中，非酒精性脂肪肝和肝硬化之間最顯著的差異蛋白首先是血小板反應蛋白2 (thrombospondin 2, THBS2)，其次是IGFBP7。而NAFL與成人群相比，氨基酸酶-1 (Aminoacylase 1, ACY1) 顯示出最強的關聯。
為研究血漿蛋白是否能有效區分非酒精性脂肪肝和肝硬化，該專案使用肝酶、年齡、性別和BMI作為基線，以及使用血漿蛋白組和遺傳風險評分 (GRSs) 來訓練邏輯回歸模型。結果表明，用血漿蛋白組訓練的模型在區分NAFL和肝硬化、NAFL和成人群以及肝硬化和成人群方面的表現優於其他模型。
總結來說，deCODE Genetics研究團隊利用多組學資料闡明了非酒精性脂肪肝的遺傳機制，對pLOF變異、血液RNA表現量和血漿蛋白質體學資料的整合分析找到了致病基因以及其功能變化是否有影響發病機制。同時，進一步證明了非酒精性脂肪肝風險之等位基因對其他疾病和性狀 (例如血脂、蛋白質等) 的不同影響，並表明血漿蛋白質體學有可能對非酒精性脂肪肝進行診斷和分期，成為診斷和監測疾病的新型無創工具。
參考資料
Multiomics study of nonalcoholic fatty liver disease. Nature Genetics volume 54, pages1652–1663 (2022).
資料來自 Olink 微信官方帳號，作者 Jin Xiao
https://mp.weixin.qq.com/s/KyTfC-7TR7k2W_ybv_QMLA