【 Olink 文獻分享】輕度認知障礙患者認知下降的預測性血漿生物標誌物研發案例
輕度認知障礙患者認知下降的預測性血漿生物標誌物研發案例
研究背景
輕度認知功能障礙 (Mild Cognitive Impairment, MCI) 是正常衰老過程中常見認知衰退與更嚴重衰退癡呆症之間的過渡階段。MCI是一種非常有用的臨床診斷架構，並具有預測意義，因為MCI患者進展為癡呆的可能性大於認知正常個體；然而，由於MCI是一種異質性疾病，因此很難準確預測MCI患者是否以及何時會發展為癡呆症。臨床預測MCI進展的模型通常包括複雜的多領域神經心理學檢測、腦脊液 (CSF) 生物標誌物分析和/或神經影像學，所以當前迫切需要低成本、易獲取和非侵入性的生物標誌物。基於血漿生物標記物其成本低、樣本易獲取和微創性等特點，在阿茲海默症的研究和臨床實踐中具有前景，特別是在認知能力下降的預測性生物標誌物可能有助於臨床健康管理。雖然最近的研究已經證明了血漿生物標誌物如pTau-181 和NF-L對阿茲海默症或神經退化性預測作用，但其他的血漿生物標誌物是否能進一步改善對認知能力下降的預測尚不明確。
哈佛醫學院麻省總院的科學家近期在BRAIN COMMUNICATIONS 雜誌中發表了觀察性隊列 (observational cohort) 研究，用以確定血漿生物標誌物在因阿茲海默症而出現輕度認知障礙的個體向癡呆進展中的預測能力。此團隊使用Olink PEA技術檢測血漿樣品中460種循環蛋白標誌物的表現量，採用Target 96的五項產品: Immuno-Oncology, Neuro-Exploratory, Cardiovascular III, Inflammation 與 Cardiometabolic。這些選擇反映了與阿茲海默症相關的一系列的病理和生理過程，主要是發炎、代謝、血管損傷和神經退化性等。研究對象主要針對60名患者的發現隊列 (discovery data set) 和42名患者的驗證隊列 (validation data set) 的數據，以確定血漿生物標誌物的預測效果。
研究設計中發現隊列包括60名輕度認知障礙患者，其中30名患者後續發生了疾病進展 (進展者, progressors) ，而另外30名患者未發生疾病進展 (穩定者, stable)；驗證隊列中有21名穩定者和21名進展者。作者開發了一個機器學習模型來區分進展者和穩定者，採用兩群體所發現的44種差異表達蛋白質，以及年齡、性別、教育程度和基線認知 (baseline cognition) 作為候選特徵。最後，根據年齡、教育程度、APOE基因型、基線認知、血漿pTau-181和12個血漿Olink蛋白生物標誌物水平建立的模型能夠區分進展者和穩定者，準確率為86.7% (曲線下平均面積= 0.88)。在驗證數據集中，模型的準確率為78.6%。模型選擇的Olink蛋白包括與血管損傷和神經炎症相關的蛋白(如IL-8、IL-17A、TIMP-4、MMP7)。
為了將這些預測性生物標誌物與在阿茲海默症或其他類型的癡呆症中發生改變的標誌物與對照組進行比較，作者分析了20名阿茲海默症患者、30名非阿茲海默症患者和34名認知功能正常的患者的樣本。與認知正常個體相比，NF-L和PTP-1B在阿茲海默症和非阿茲海默症患者中均顯著增高。有趣的是，輕度認知障礙階段下降的預測標誌與癡呆症和對照組之間的差異並不重疊。
透過血漿蛋白組學生物標誌物分析方法，研究團隊最終發現發炎、細胞外基質重建和血管損傷作為阿茲海默症早期病理生理學特徵，可用於阿茲海默症輕度認知障礙 (MCI) 進展為癡呆的預測。這些血漿生物標誌物組合可在臨床實踐中提供非常有價值的預測訊息，並為拓展Aβ和tau定向療法的個人化醫療策略提供新的機會。
參考文獻
Plasma biomarkers for prognosis of cognitive decline in patients with mild cognitive impairment. Brain Commun. 2022 Jun 14;4(4):fcac155.
資料來自 Olink 微信官方帳號，作者 Yajun Wang