【Olink文獻分享】Cell｜大豆中異黃酮可透過抑制血漿炎症標誌物減輕大麻引起的血管炎症
大麻是全世界使用最廣泛的非法藥物之一。流行病學研究顯示，大麻會增加心血管疾病（Cardiovascular disease, CVD）的風險，包括心肌梗塞（Myocardial infarction, MI）、心絞痛和心律失常等。儘管如此，美國食品和藥物管理局（FDA）已經批准了兩種合成大麻素用於治療化療引起的噁心和嘔吐以及HIV相關的厭食症。關於增加大麻的合法化和醫療應用是具有爭議性的研究主題，然而對大麻與心血管疾病之間的聯繫與機制目前所知甚少。
史丹佛大學心血管研究所Joseph Wu教授領導的國際團隊近期在《Cell》期刊上發表了「大麻素受體1 （Cannabinoid receptor 1, CB1） 拮抗劑異黃酮 （Genistein） 可減輕大麻引起的血管炎症」的論文。在這項研究中，研究人員基於英國生物樣本資料庫（UK Biobank, UKB）分析發現大麻使用者比非大麻使用者顯示出更高的心肌梗塞風險。
透過招募志願受試者發現吸食大麻會導致與動脈粥狀硬化相關的血漿炎症標誌物升高。利用計算模型分析，發現大豆中大量存在的異黃酮可與大麻素受體1（CB1）結合並抑制其活性。在體外及體內研究發現，異黃酮是CB1受體的中性拮抗劑，可阻斷CB1受體在血管中的病理生理作用，而對中樞神經系統的滲透性最小。因此，該研究顯示，異黃酮可作為CB1拮抗劑，透過CB1抑制作用來減弱大麻的精神活性成分Δ9-四氫大麻酚（Δ9-THC）所引起的動脈粥狀硬化。
研究結果
- UK Biobank樣本實驗設計
之前的研究表明使用大麻與心血管疾病有關，特別是與心肌梗塞的風險增加有關聯。此項研究從英國生物樣本庫的住院病人健康相關結果匯總資料中搜索病例和對照關聯結果，以深入瞭解大麻相關心血管疾病的遺傳機制，來確定使用大麻、心肌梗塞和其他心血管事件之間的關係。
- 血漿蛋白組學研究
透過志願者招募進行短期縱向分析，使用「Olink Target 96 inflammation panel」檢測吸食大麻前後的炎症反應：用於監測0分鐘、90分鐘和180分鐘時，血漿中92種常見炎症相關蛋白數的表達變化，其結果表明，在吸入大麻180分鐘內，TGFB、CCL4、CCL19、CXCL6、CXCL10、CXCL11、IL-8、MCP2、MCP4、TNF和CCL11都有明顯增加。這些炎症相關蛋白和趨化因數都與動脈粥狀硬化和其他心血管疾病風險有關，為大麻依賴的心肌梗塞風險的可能機制提供了重要的病理生理學見解。
使用細胞/動物模型驗證通過後，再使用人類細胞和小鼠模型顯示，Δ9-THC將導致內皮細胞的炎症和氧化，在小鼠模型中甚至造成血管功能紊亂。同時使用虛擬模型篩選，確定了異黃酮作為CB1（Δ9-THC的細胞受體）的抑制劑。進一步研究顯示，在人類內皮細胞中，通過CRISPR、siRNA或Genistein阻斷CB1，可以阻斷Δ9-THC的影響。最後，通過小鼠實驗證明，異黃酮抑制了Δ9-THC誘導的動脈粥狀硬化，但關鍵是未阻止大麻依賴性的鎮靜或鎮痛，而這是臨床大麻的兩個主要應用。
參考文獻
- Wei TT, et al. Cannabinoid receptor 1 antagonist genistein attenuates marijuana-induced vascular inflammation. (2022) Cell.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.005
資料來自 Olink 微信官方帳號，作者 CJ Fu